Reaksi Barton–Zard Terputus/Reaksi Alkilasi Friedel–Crafts untuk Sintesis Inti Pyrrolo[3,4- b ]indole

Abstrak
Reaksi dearomatisasi antara indol yang kekurangan elektron dan metileniisosianida yang disubstitusi α,α-diaril, diikuti oleh alkilasi Friedel–Crafts in situ , dijelaskan. Dalam reaksi teleskopik yang dimediasi oleh basa Brønsted pada langkah pertama dan asam Brønsted pada langkah kedua, inti pirolo[3,4-b]indol yang disubstitusi aril umumnya diperoleh dalam hasil sedang hingga baik dan dengan diastereoselektivitas tinggi. Reaksi ini menoleransi berbagai macam 3-nitroindol dan nukleofil aril; namun, cakupan substrat turunan isosianida terbatas. Metodologi yang dikembangkan menawarkan pendekatan modular untuk sintesis inti polisiklik yang disubstitusi ganda.

1 Pendahuluan
Reaksi Barton–Zard, yang dikembangkan oleh Barton dan Zard pada tahun 1985, [ 1 ] menyediakan rute langsung ke pirol 2-karboksil-3,4-disubstitusi dari alkena dan α-isosianoasetat yang kekurangan elektron dalam kondisi basa. [ 2 – 6 ] Reaksi ini juga dapat dilakukan dengan nitroarena yang kekurangan elektron [ 7 – 9 ] dan nitroindol, [ 10 – 12 ] sehingga menghasilkan berbagai struktur heteroaromatik. Karena mekanisme reaksinya, reaksi Barton–Zard klasik secara inheren tidak dapat menghasilkan produk heterosiklik non-aromatik (Skema 1A ).

Skema 1
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Reaksi Barton–Zard klasik vs. reaksi terputus-putus.
Pada tahun 2021, You dan Yuan mengembangkan reaksi Barton–Zard yang terputus dengan menggunakan isocyanoacetates yang disubstitusi-α sebagai nukleofil, yang mencegah langkah rearomatization dan memungkinkan pembentukan produk heterocyclic nonaromatik (Skema 1B ). Dalam reaksi yang dikatalisis oleh sistem ligan Ag(I)–amino-fosfina, 3-nitroindoles dan isocyanoacetates yang disubstitusi-α menghasilkan pirolo[3,4-b]indoles kiral dalam hasil yang tinggi dan dengan enantioselektivitas yang sangat baik (Skema 2A ). [ 13 ]

Skema 2
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Contoh reaksi Barton–Zard yang terputus.
Transformasi serupa dikembangkan oleh Yuan dan Zhao, di mana cakupan substrat juga mencakup 2-nitroindole sebagai arena yang kekurangan elektron (Skema 2B ). [ 14 ] Blay dan Pedro kemudian mengembangkan reaksi Barton–Zard yang terputus secara organokatalitik asimetris menggunakan 2-nitrobenzofuran, yang dimediasi oleh katalis yang berasal dari eter kupreina (Skema 2C ). [ 15 ]

Meskipun contoh-contoh elegan ini menyediakan akses langsung ke inti pirolo[3,4-b]indol, penulis juga melaporkan bahwa produk yang dihasilkan sering kali kurang stabil. Akibatnya, prosedur penanganan khusus direkomendasikan, atau produk segera mengalami transformasi lebih lanjut. Kami berhipotesis bahwa reaksi Barton–Zard yang terputus juga dapat dilakukan dengan metileniisosianida yang disubstitusi α,α-diaril, yang memungkinkan transformasi in situ menjadi inti heksahidropirolo[3,4-b]indol yang sangat terfungsionalisasi. Selain literatur yang dikutip di atas, dekade terakhir telah melihat minat yang meningkat pada inti ini, menjadikannya target utama dalam pengembangan metodologi sintetis. [ 16 – 22 ] Sejauh pengetahuan kami, hanya ada satu contoh sintesis kerangka polisiklik heksahidropirolo[3,4-b]indol yang disubstitusi 3,3-diaril, yang dilaporkan sebagai reaksi pascamodifikasi. [ 23 ]

Di sini, kami melaporkan reaksi Barton–Zard yang terputus/reaksi alkilasi Friedel–Crafts yang diteleskop untuk sintesis inti heksahidropirolo[3,4-b]indol yang mengandung beberapa substituen aril. Dalam kondisi transfer fase dan dimediasi oleh basa Brønsted, reaksi Barton–Zard yang terputus antara 3-nitroindol dan isosianida turunan benzofenon menghasilkan zat antara pirolo[3,4-b]indol, yang selanjutnya dialkilasi in situ dengan nukleofil heteroaromatik dan aromatik dalam kondisi asam.

2 Hasil dan Pembahasan
Kami memulai penyelidikan kami dengan menyaring kondisi reaksi untuk langkah dearomatisasi (Tabel 1 ). Setelah reaksi dearomatisasi selesai, seperti yang dipantau oleh TLC, zat antara yang dihasilkan mengalami kondisi alkilasi in situ (untuk pengoptimalan kondisi alkilasi Friedel–Crafts, lihat Tabel S1 dalam Informasi Pendukung).

Tabel 1. Optimasi kondisi reaksi: de-aromatisasi. a)

a) Reaksi dilakukan pada skala 20 mg 1a , 2a (1,2 ekuivalen), Basa (3,0 ekuivalen), TBAB (20 mol%), Pelarut (1,0 mL). Konversi 1a menjadi produk dearomatisasi dipantau oleh TLC. Lapisan organik disaring atau didekantir sebelum menggunakan kondisi alkilasi. Pada semua entri, produk 3 diisolasi dalam >20:1 dr Konfigurasi relatif ditentukan oleh NOESY NMR (lihat Informasi Pendukung untuk detailnya).
b) Tidak ada TBAB.
c) Cs 2 CO 3 (5,0 ekuivalen).
d) 2a (1,5 setara).
e) 1 M NaOH (0,5 mL).
f) 1 M NaOH (1,0 mL).
Awalnya, 3-nitroindole 1a dan isocyanide 2a digabungkan dengan cesium karbonat sebagai basa dan tetrabutylammonium bromide (TBAB) sebagai katalis pemindah fase dalam dikloroetana pada suhu kamar. Dearomatisasi selesai setelah 36 jam, dan alkilasi berikutnya dengan indole menghasilkan produk 3 dengan hasil 54% (Tabel 1 , entri 1). Meningkatkan suhu reaksi mempercepat langkah dearomatisasi, meskipun hasil produk pada dasarnya tetap tidak berubah (entri 2). Eksperimen kontrol di mana basa atau katalis TBAB dihilangkan menghasilkan pemulihan hanya bahan awal (entri 3 dan 4). Meningkatkan jumlah basa atau turunan isocyanide 2a tidak memiliki efek signifikan pada hasil reaksi (entri 5 dan 6). Penyaringan pelarut mengungkapkan bahwa melakukan transformasi dalam toluena meningkatkan hasil produk, meskipun dengan mengorbankan laju reaksi yang lebih lambat (entri 8). Penggunaan basa Brønsted yang lebih kuat secara signifikan memperpendek langkah de-aromatisasi menjadi 4 jam, dengan hasil terbaik (75%) diperoleh dengan menggunakan 1 M NaOH (entri 14). Melakukan reaksi pada suhu ruangan dalam kondisi ini, atau menambah jumlah basa, tidak meningkatkan hasil tetapi memperpanjang langkah de-aromatisasi dalam kedua kasus (entri 15 dan 16).

Oleh karena itu, kondisi yang dioptimalkan untuk reaksi Barton–Zard terputus secara teleskopik/alkilasi Friedel–Crafts melibatkan N -tosil 3-nitroindol (1,0 ekuivalen), turunan metileniisosianida yang disubstitusi α,α-diaril (1,2 ekuivalen), dan TBAB (20 mol%) dalam campuran toluena/1 M NaOH (2:1) pada suhu 40 °C selama 4 jam, diikuti dengan penambahan nukleofil aromatik (1,5 ekuivalen) dan TsOH·H₂O (2,0 ekuivalen) pada suhu 40 °C selama 24 jam (Tabel 1 , entri 14).

Dengan kondisi reaksi yang dioptimalkan di tangan, selanjutnya kami menyelidiki cakupan substrat dan keterbatasan reaksi potensial. Kami mulai dengan memeriksa reaksi dengan berbagai nitroindol yang kekurangan elektron (Tabel 2 ). Turunan isosianida 2a bereaksi dengan beberapa N -tosil 3-nitroindol, menghasilkan produk dengan hasil keseluruhan sedang hingga baik. Ketika atom halogen diperkenalkan pada posisi C5 dari turunan indol, reaksinya tetap efektif, menyediakan produk 4–6 dengan hasil yang baik. Reaksi juga berlangsung secara efisien ketika gugus metil diposisikan pada lokasi yang berbeda pada cincin benzena indol (produk 7 dan 8 ). Namun, baik hasil maupun rasio diastereomerik menurun ketika indol yang mengandung substituen pada posisi C7 digunakan (produk 9–11 ).

Tabel 2. Cakupan substrat I: 3-nitroindole.

a) 1a (0,5 g, 1,58 mmol), hasil 68%, >20:1 dr
b) 1a (0,9 g, 2,85 mmol), hasil 53%, >20:1 dr
Menariknya, dearomatisasi tidak terjadi ketika gugus donor elektron atau penarik elektron yang kuat diperkenalkan pada posisi C5 dari cincin indole ( 1e dan 1k ). Reaksi tersebut toleran terhadap penggantian gugus pelindung N -tosil dengan gugus N -nosil (4-nitrofenilsulfonil), yang berhasil menghasilkan produk 12 . Sebaliknya, N -alkil 3-nitroindol ( 1o dan 1p ) tidak mengalami dearomatisasi, yang menunjukkan bahwa elektrofilisitas 3-nitroindol – yang diperlukan untuk transformasi ini — memerlukan keberadaan gugus pelindung N penarik elektron tambahan . Lebih jauh, reaksi Barton–Zard yang terputus gagal berlanjut dengan substrat yang mengandung gugus metil pada posisi C2 ( 1m ), kemungkinan karena halangan sterik di pusat reaksi. Transformasi berhasil dilakukan pada skala yang lebih besar, meskipun dengan hasil yang sedikit berkurang untuk 3 (hasil 68% pada skala 1,58 mmol, hasil 53% pada skala 2,85 mmol), dan tanpa kehilangan diastereoselektivitas.

Selanjutnya, kami kemudian mengalihkan perhatian kami untuk mengeksplorasi cakupan substrat dan keterbatasan transformasi dengan berbagai nukleofil (Tabel 3 ). Secara umum, indoles yang mengandung substituen pada posisi C5 menghasilkan produk dalam hasil sedang hingga baik, terlepas dari sifat elektronik substituen, meskipun indoles yang memiliki gugus benzyloxy atau methyl menunjukkan diastereoselektivitas yang agak lebih rendah ( 13–16 ). Reaksi tersebut juga menoleransi alkilasi Friedel–Crafts dengan 5-methoxy-6-trifluoromethylindole ( 17 ), serta dengan indoles yang mengandung substituen pada posisi C4 dan C7 ( 18 dan 19 , masing-masing).

Tabel 3. Cakupan substrat II: Nukleofil.

a) Langkah alkilasi: 72 jam.
b) Langkah alkilasi: 48 jam.
c) Kondisi reduksi: NaBH3CN ( 2,0 ekuivalen), AcOH (100 µL), H2O ( 100 µL), toluena, suhu kamar, 2 jam. Produk diisolasi dalam >20:1 dr
Selanjutnya, kami mengeksplorasi penggunaan nukleofil heteroaromatik dan aromatik lainnya dalam transformasi. Pirol dan 2,5-dimetilpirol bereaksi dengan lancar di bawah kondisi alkilasi Friedel–Crafts yang dioptimalkan, menghasilkan produk 20 (hasil 55%, >20:1 dr) dan 21 (hasil 44%, 10:1 dr), masing-masing. Yang menarik, reaksi dengan 1,3,5-trimetoksibenzena menghasilkan produk 22 sebagai campuran diastereomer 1:1. Ketika 1-naftol digunakan sebagai nukleofil, produk yang diinginkan 23 diperoleh dalam hasil rendah sebagai diastereomer tunggal, sementara tidak ada produk alkilasi yang diamati dengan sesamol.

Meskipun alkilasi Friedel–Crafts merupakan fokus utama dari langkah kedua dalam reaksi teleskopik, kami juga mengeksplorasi transformasi alternatif. Reduksi ikatan rangkap imina berlangsung lancar, menghasilkan produk 24 dan 25 dengan hasil masing-masing 70% dan 68%. Tidak ada alkilasi yang diamati ketika tiofenol digunakan sebagai nukleofil.

Investigasi cakupan substrat menggunakan berbagai metileniisosianida tersubstitusi α,α-diaril mengungkapkan keterbatasan dalam efisiensi dan hasil reaksi (Tabel 4 ).

Tabel 4. Cakupan substrat III: Isosianida.

a) Langkah de-aromatisasi: 50 °C.
Selain turunan isocyanide 2a , hanya dua dari dua belas turunan isocyanide yang diteliti yang mengalami langkah de-aromatisasi di bawah kondisi reaksi yang dioptimalkan (untuk daftar lengkap isocyanide turunan benzofenon yang diteliti, lihat Informasi Pendukung ). Reaksi berhasil dengan turunan yang mengandung atom halogen pada posisi para dari salah satu substituen fenil, meskipun laju dearomatisasi berkurang. Turunan isocyanide yang mengandung substituen bromin memerlukan suhu yang sedikit lebih tinggi untuk menyelesaikan langkah dearomatisasi. Dalam kedua kasus, produk 26 dan 27 diperoleh sebagai campuran diastereomer 1:1.

Dua kesimpulan utama dapat diambil dari cakupan substrat isocyanide. Pertama, langkah dearomatisasi tampaknya menjadi faktor pembatas dalam reaksi teleskopik yang dikembangkan. Ketika diaryl methyleneisocyanide yang disubstitusi orto (senyawa 2f dalam Informasi Pendukung ) digunakan, hanya bahan awal yang dipulihkan, bahkan setelah waktu reaksi yang diperpanjang dan suhu yang meningkat. Hasil ini kemungkinan besar disebabkan oleh peningkatan halangan sterik di sekitar pusat reaksi. Dalam semua kasus lainnya, meskipun N -tosyl-3-nitroindole 1a dikonsumsi sepenuhnya, hanya sejumlah kecil produk dearomatisasi yang dideteksi oleh TLC, yang menunjukkan terjadinya reaksi samping selama proses dearomatisasi. Investigasi terhadap reaksi samping ini saat ini sedang berlangsung.

Kedua, kedua gugus fenil dalam isocyanida turunan benzofenon non-simetris tampaknya tidak cukup berbeda dalam sifat sterik atau elektronik untuk memengaruhi diastereoselektivitas produk yang dihasilkan.

Untuk memastikan bahwa reaksi berlangsung melalui perantara imina 3-IM yang didearomatisasi , perantara tersebut berhasil diisolasi mengikuti langkah dearomatisasi (Skema 3 ).

Skema 3
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Eksperimen kontrol.
Berdasarkan kondisi reaksi yang dioptimalkan, zat antara 3-IM diisolasi dari campuran reaksi melalui presipitasi, menghasilkan hasil sebesar 29%. Lebih jauh lagi, reaksi 3-IM berikutnya dengan indol menghasilkan produk 3 dengan hasil isolasi sebesar 91%, mendukung keterlibatan 3-IM sebagai zat antara utama dalam transformasi yang dikembangkan.

Berdasarkan percobaan kontrol dan laporan literatur sebelumnya, mekanisme reaksi diusulkan (Skema 4 ).

Skema 4
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Mekanisme reaksi yang diusulkan.
Pada langkah pertama, posisi C α dari turunan isocyanide dideprotonasi dalam kondisi basa. Anion isocyanide yang dihasilkan kemudian ditambahkan ke posisi C2 dari indole yang kekurangan elektron, membentuk zat antara A. Zat antara ini mengalami siklisasi 5- endo -dig untuk menghasilkan produk imina 3-IM . Akhirnya, arilasi imina yang dihasilkan dalam kondisi asam Brønsted mengarah pada pembentukan produk target.

Akhirnya, kami menjajaki kemungkinan melakukan reaksi dalam kondisi asimetris dengan mengganti TBAB dengan katalis transfer fase yang berasal dari alkaloid kina. Karena informasi enantiomerik diperkenalkan pada langkah pertama reaksi teleskopik dan langkah alkilasi bersifat diastereoselektif, kami mengurangi imina pada langkah kedua selama penyaringan ini (Skema 5 ).

Skema 5
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Investigasi reaksi yang dikembangkan dengan katalis kiral.
Menggunakan katalis transfer fase kiral Q1 (20 mol%) di bawah kondisi reaksi yang dioptimalkan menghasilkan hanya sejumlah kecil produk 3-IM yang didearomatisasi setelah 48 jam. Hasil serupa diamati ketika suhu reaksi dinaikkan ke 80 °C dan pemuatan katalis ditingkatkan menjadi 0,5 ekuivalen. Ketika 1,0 ekuivalen katalis transfer fase digunakan, produk 3-IM mulai terbentuk, meskipun dengan konversi rendah. Untuk menilai enantioselektivitas reaksi, langkah reduksi dimulai setelah 48 jam, meskipun dearomatisasi tidak lengkap. Sayangnya, produk 3 diisolasi dalam hasil rendah dan sebagai rasemat dengan semua katalis yang disaring ( Q1–Q4 ).

3 Kesimpulan
Sebagai kesimpulan, kami mengembangkan reaksi Barton–Zard yang terputus/reaksi alkilasi Friedel–Crafts yang diteleskop untuk sintesis kerangka heksahidropirolo[3,4-b]indol yang mengandung beberapa substituen aril. Dalam reaksi antara 3-nitroindol dan metileniisosianida yang disubstitusi α,α-diaril, diikuti oleh penambahan nukleofil aril secara in situ , produk target umumnya diperoleh dalam hasil sedang hingga baik, sebagian besar sebagai diastereomer tunggal. Sementara reaksi tersebut toleran terhadap sebagian besar indol dan nukleofil yang kekurangan elektron, reaksi tersebut sangat bergantung pada struktur turunan isosianida, dengan langkah dearomatisasi terbukti menjadi langkah pembatas dari kaskade tersebut. Investigasi terhadap reaksi samping potensial saat ini sedang berlangsung di kelompok kami.

4 Bagian Eksperimen
4.1 Prosedur Umum untuk Reaksi Teleskop Alkilasi Barton–Zard/Friedel–Crafts yang Terputus
3-nitroindol terpilih (0,063 mmol) dan turunan isocyanide (0,076 mmol) dilarutkan dalam toluena (1 mL) pada suhu kamar. 1 M NaOH (0,5 mL) dan TBAB (0,013 mmol) ditambahkan, dan campuran reaksi diaduk pada suhu 40 °C hingga selesai (dipantau oleh TLC, sekitar 4 jam). Lapisan air dihilangkan, dan nukleofil terpilih (0,095 mmol) dan TsOHxH 2 O (0,126 mmol) ditambahkan ke dalam lapisan organik. Reaksi diaduk pada suhu 40 °C hingga selesai (dipantau oleh TLC, sekitar 24 jam). Pelarut diuapkan ( 1 H NMR dari campuran reaksi mentah dilakukan pada titik ini untuk mengonfirmasi rasio diastereomerik produk), dan residu dimurnikan secara langsung dengan kromatografi kilat dalam petroleum-etil asetat 5:1 kecuali dinyatakan lain.