Aptamer sebagai agen pengikat molekuler menginduksi agregasi dan degradasi PrPC untuk menghambat proliferasi melanoma

Abstrak
Melanoma, tumor ganas yang berasal dari melanosit, adalah bentuk kanker kulit yang paling agresif dan mematikan. Penelitian sebelumnya telah mengungkapkan bahwa protein prion seluler (PrPC) sering diekspresikan secara berlebihan dalam melanoma, yang berkontribusi terhadap perkembangan tumor. Penelitian ini menyajikan bukti bukti konsep pertama bahwa aptamer asam nukleat dapat digunakan untuk membangun agen pengikat molekuler yang mengatur kadar protein PrPC dengan menginduksi agregasi PrPC yang terikat membran untuk terapi anti-melanoma. Dengan menggunakan strategi penyaringan yang menggabungkan sel-SELEX dan internalisasi sel SELEX, kami memperoleh aptamer ssDNA, TT-1e, yang secara khusus mengikat sel dan jaringan melanoma. Kami mengidentifikasi bahwa tempat pengikatan TT-1e terletak di daerah pengulangan oktapeptida dari PrPC yang terglikosilasi. Berdasarkan karakteristik pengikatan TT-1e, kami merekayasa agen pengikat molekuler berbasis aptamer TTe-TTe. Kami menemukan bahwa TTe-TTe menginduksi agregasi PrPC permukaan sel, yang mendorong internalisasinya dan memfasilitasi degradasi lisosomalnya. Proses ini mengakibatkan penghambatan aktivasi jalur AKT. Yang penting, studi in vivo mengonfirmasi kemampuan TTe-TTe untuk menargetkan xenograft melanoma dan menekan pertumbuhan tumor melalui mekanisme unik ini. Studi kami menyajikan strategi yang menjanjikan untuk terapi melanoma yang ditargetkan dan memperkenalkan pendekatan yang mengubah paradigma untuk memanipulasi kadar protein menggunakan aptamer sebagai agen pengikat molekuler.