Abstrak
Agregasi protein yang mengalami gangguan intrinsik amiloidogenik (IDP) seperti amiloid-β (Aβ) dikaitkan dengan patogenesis penyakit Alzheimer (AD). Inhibitor peptida yang menargetkan peptida Aβ merupakan strategi yang menjanjikan untuk mengganggu perakitan mandiri patogeniknya. Desain inhibitor konvensional terutama meniru urutan berulang yang ditemukan dalam perakitan Aβ fibrilar. Namun, karena dinamika struktural Aβ melibatkan oligomerisasi tahap awal, fleksibilitas konformasinya harus dipertimbangkan dalam prinsip desain berbasis urutan. Di sini, kami memperkenalkan pemrograman ulang topologi inhibitor peptida untuk menginduksi transformasi struktural dalam Aβ 1–42 patogenik (Aβ42). Perancah peptida sebelas residu Pa11 (14HQKLVNFAEDV24) yang diidentifikasi melalui penyaringan awal dimerisasi melalui ikatan disulfida. Dimerisasi menstabilkan struktur Aβ42 lokal dengan mendorong konformasi β-sheet anti-paralel dalam perancah, sehingga secara signifikan menekan agregasi Aβ42. Pendekatan kami menggarisbawahi bahwa fitur konformasi IDP dapat dimodulasi melalui modifikasi konektivitas peptida, yang menunjukkan strategi baru untuk blok penyusun peptida yang ditargetkan pada Aβ.
Anti-Parallel β-Sheet sebagai Motif Utama Inhibitor Amyloid-β yang Dirancang melalui Pemrograman Ulang Peptida Topologi
